Ang Highschool of the Dead ay nakatakda sa kasalukuyang araw ng Japan, simula na ang planeta ay na-hit ng isang nakamamatay na pandemya na nagiging mga zombie, na tinutukoy mula sa pangunahing mga tauhan bilang "Them" (?? Yatsura?).
Ang kwento ay sumusunod sa isang bilang ng mga mag-aaral sa highschool (pati na rin ang nars sa kolehiyo) habang nakayanan nila ang paggamit ng isang buong mundo na sakunang sakuna na tinawag na "Outbreak". Kailangan din nilang harapin ang karagdagang mga panganib ng pagbagsak sa lipunan, sa uri ng mga mapanganib na nakaligtas, at ang potensyal na pagkabulok ng kanilang partikular na mga code sa moralidad habang tinangka ng cast na makaligtas sa apocalypse ng zombie. Simula sa HS, ang mga mag-aaral ay nagsisilabas sa bayan sa lugar kung saan makayanan nila ang kanyang mga mag-aaral at isang bulok na guro. Nakakuha sila ng isang aso pati na rin ang isang maliit na batang babae, at tinatasa para sa mga nakaligtas sa kanilang mga bahay. Pagkatapos, nakarating din sila sa isang elementarya-paaralan na sinasabing isang ligtas na lugar, dumaan sa isang istasyon ng pulisya, at huli sa isang shopping center.
